Opdivo說明書中文用法 nivolumab說明書價格

Opdivo（nivolumab）是一種上市不久的全新藥品 ，對於使用這種藥品的患者，因爲很多人的說明書並不是中文版的，所以都非常迷惑藥品 的基本使用信息，以下爲大家整理這款藥品的使用說明書2014年第一版和使用說明書2015年第三版資料。

Opdivo(nivolumab)使用說明書2014年第一版

批准日期： 2014年12月22日；公司：施貴寶公司、

FDA批准Opdivo爲晚期黑色素瘤

[FDA]授權加速批准Opdivo(nivolumab)，

FDA的藥品評價和研究中心血液學和腫瘤學產品室主任Richard Pazdur，醫學博士說：“Opdivo是自2011年被FDA批准的第七個新黑色素瘤藥物 。”“根據我們腫瘤免疫學和分子學通路增加了解繼續發展和批准新穎治療正在改變對嚴重和危及生命疾病治療範式。”

對黑色素瘤其他FDA-批准的治療包括易普利姆瑪(2011)，聚乙二醇干擾素α-2b(2011)，威羅菲尼[vemurafenib](2011)，達拉非尼[dabrafenib](2013)，曲美替尼[trametinib](2013)和pembrolizumab(2014)。Opdivo正在比處方藥用戶收費目標日期2015年3月30日提前3個月被批准，這個日期是監管局計劃完成其申請審評的日期。

FDA授權Opvido突破性治療指定，優先審評和孤兒產品指定

_docs/label/2014/

這些重點不包括安全和有效使用OPDIVO所需所有資料。請參閱OPDIVO完整處方資料。

OPDIVO(nivolumab)注射液，爲靜脈使用

美國初次批准：2014

適應證和用途

OPDIVO是一個人程序死亡受體-1(PD-1)阻斷抗體適用爲the 治療of患者有不能切除貨轉移黑色素瘤和易普利姆瑪[ipilimumab]和，如BRAF V600突變陽性，一種BRAF抑制劑後疾病進展。

這個適應症是根據腫瘤反應率和反應的持久性加速批准下被批准。對這個適應證的繼續批准可能取決於驗證和在驗證試驗中臨牀獲益的描述。(1，14)

劑量和給藥方法

每2周曆時60分鐘靜脈輸注給予3 mg/kg。.(2.1)

劑型和規格

注射液:40 mg/4 mL和100 mg/10 mL溶液在一次性小瓶中 (3)

禁忌證

無。(4)

警告和注意事項

免疫介導不良反應：根據反應嚴重程度給予糖皮質激素。(5.1，5.2，5.3，5.4，5.6)

⑴ 免疫介導肺炎：對中度不給和對嚴重或危及生命肺炎永久終止。(5.1)

⑵ 免疫介導結腸炎：不給對中度或嚴重和對危及生命結腸炎永久終止。(5.2)

⑶ 免疫介導肝炎：監視對肝功能中變化。對中度不給和對嚴重或危及生命轉氨酶或總膽紅素升高永久終止。(5.3)

⑷ 免疫介導腎炎和腎功能不全：監視在腎功能中變化。對中度不給和對嚴重或危及生命血清肌酐升高永久終止。(5.4)

⑸ 免疫介導甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進：監視甲狀腺功能變化。需要時開始甲狀腺激素替代。(5.5)

⑹ 胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害。忠告對胎兒潛在風險和使用有效避孕。(5.7，8.1，8.3)

不良反應

最常見不良反應(≥20%)是皮疹。(6.1)

報告懷疑不良反應，聯繫Bristol-Myers Squibb電話1-800-721-5072或FDA電話1-800-FDA-1088或

在特殊人羣中使用

⑴ 哺乳：終止哺乳。(8.2)

完整處方資料

1 適應證和用途

OPDIVO(nivolumab)是適用爲有不能切除貨轉移黑色素瘤和易普利姆瑪和，如BRAF V600突變陽性，一種BRAF抑制劑患者後疾病進展的治療[見臨牀研究(14)]。

這個適應證是根據腫瘤反應率和反應的持久性在加速批准下被批准。對這個適應證的繼續可能取決於驗證和在驗證試驗中臨牀獲益的描述。

2 劑量和給藥方法

2.1 推薦劑量

OPDIVO的推薦劑量是每2周曆時60分鐘靜脈輸注給予3 mg/kg直至疾病進展或不可接受毒性。

2.2 劑量調整

對甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進無劑量調整建議。

對任何以下不給OPDIVO：

●2級肺炎[見警告和注意事項(5.1)]

●2或3級結腸炎[見警告和注意事項(5.2)]

●穀草轉氨酶(AST)或谷丙轉氨酶(ALT)大於正常上限(ULN)3和至5倍或總膽紅素大於ULN 1.5和直至3倍[見警告和注意事項(5.3)]

● 肌酐大於ULN 1.5和至6倍或大於基線1.5倍[見警告和注意事項(5.4)]

● 任何其他嚴重或3級治療t-相關不良反應[見警告和注意事項(5.6)]

患者其不良反應恢復至0-1級恢復OPDIVO。

對以下任何永久終止OPDIVO：

● 任何危及生命或4級不良反應

● 3或4級肺炎[見警告和注意事項(5.1)]

● 4級結腸炎[見警告和注意事項(5.2)]

● AST或ALT大於ULN 5倍或總膽紅素大於ULN 3倍[見警告和注意事項(5.3)]

● 肌酐大於ULN 6倍[見警告和注意事項(5.4)]

● 任何嚴重或3級治療-相關不良反應復發

● 不能減低皮質激素劑量至10 mg或潑尼鬆[prednisone]的更低或等同物在12周內每天

● 持久2或3級治療-相關不良反應在OPDIVO末次劑量12周內不恢復至0-1級

2.3 製備和給藥

給藥前肉眼觀察藥物產品溶液對顆粒物質和變色。OPDIVO是清晰至乳白，無色至淺黃色溶液。如小瓶溶液除了少許半透明至白色蛋白樣顆粒遺棄爲霧，是變色，或含外來顆粒物質。不要搖動小瓶。

製備

● 抽吸需要容積的OPDIVO和轉移至靜脈容器。

● 用或0.9%氯化鈉注射液，USP或或5%葡萄糖注射液，USP稀釋OPDIVO以製備一個輸注有最終濃度範圍從1 mg/mL至10 mg/mL。

● 輕輕倒置混合稀釋溶液。不要搖動。

● 遺棄OPDIVO的部分使用小瓶或空小瓶。

輸注的貯存

產品不含防腐劑。在配製後貯存OPDIVO輸注或：

● 在室溫從製備後不超過4小時。這包括室溫貯存在IV容器輸注和爲輸注給予時間或

● 在冰箱在2°C至8°C(36°F-46°F)從輸注製備時不超過24小時

不要凍結。

給藥

通過靜脈線歷時60分鐘給予輸注含一個無菌，無防腐劑，低蛋白結合在線濾膜(孔大小0.2 ?m至1.2 ?m)。不要在相同靜脈線共同給予其他藥物。結束輸注時沖洗靜脈線。

3 劑型和規格

注射液：40 mg/4 mL(10 mg/mL)和100 mg/10 mL(10 mg/mL)溶液在一次用小瓶中。

4 禁忌證

無。

5 警告和注意事項

5.1 免疫介導肺炎

用OPDIVO治療發生嚴重肺炎或間質性肺病，包括致命病例。跨越臨牀試驗經驗有實體腫瘤患者574例，接受OPDIVO患者發生致命性免疫介導肺炎0.9%(5/574)。在試驗1中未發生致命性肺炎病例；所有五例致命性病例1例患者)。

在試驗1中，接受OPDIVO患者發生肺炎，包括間質性肺病3.4%(9/268)和接受化療102例患者無。免疫介導肺炎，被定義爲需要使用皮質激素和無明確另外病因，接受OPDIVO患者發生 2.2%(6/268)：1例有3級和5例有2級肺炎。對6例至發作中位時間爲2.2個月(範圍：25天-3.5個月)。在2例患者中，在爲其他理由終止OPDIVO後肺炎被診斷，而2級肺炎導致中斷或在其餘4例患者永久終止OPDIVO。所有6例患者接受高劑量皮質激素(至少40 mg潑尼鬆等同量每天)；在所有6例患者用皮質激素免疫介導肺炎改善至0或1級。有2例有2級肺炎患者完全解決(被定義爲用皮質激素完成改善至0級)和再開始用OPDIVO無肺炎復發。

監視患者肺炎體徵和症狀。對2級或更大肺炎給予糖皮質激素在劑量1至2 mg/kg/day潑尼鬆等同物，接着皮質激素逐漸減小。對嚴重(3級)或危及生命(4級)肺炎永久終止OPDIVO和對中度(2級)肺炎不給OPDIVO直至解決[見劑量和給藥方法(2.2)]。

5.2 免疫介導結腸炎

在試驗1中，接受OPDIVO患者21%(57/268)發生腹瀉或結腸炎和接受化療患者爲18%(18/102)。 免疫介導結腸炎，被定義爲需要使用皮質激素與無明確另外病因，接受OPDIVO患者發生2.2%(6/268)：5例患者有3級和1例患者有2級結腸炎。免疫介導結腸炎從開始OPDIVO至發作中位時間爲2.5個月(範圍：1-6個月)。在3例患者中，在爲其他理由終止OPDIVO後被診斷結腸炎，而在其餘3例患者中，2或3級結腸炎導致中斷或永久終止OPDIVO。這些5/6例患者接受高劑量皮質激素(至少40 mg潑尼鬆等同量)在皮質激素逐漸減小前共中位時間1.4個月(範圍：3天-2.4個月)。第6例患者對另外免疫介導不良反應繼續用開始的低劑量皮質激素。在5例患者中用皮質激素免疫介導結腸炎改善至0級，包括1例有3級結腸炎患者在完全解決後再開始(被定義爲皮質激素完成改善至0級)無結腸炎另外事件。1例患者2級結腸炎正在進行。

對免疫介導結腸炎監視患者。給予糖皮質激素 劑量1至2 mg/kg/day潑尼鬆等同量接着對嚴重(3級)或危及生命(4級)結腸炎逐漸減小皮質激素。對中度(2級)結腸炎超過5天時間給予糖皮質激素在劑量0.5至1 mg/kg/day 潑尼鬆等同量接着逐漸減小皮質激素；如儘管皮質激素開始惡化或無改善，增加劑量至1至2 mg/kg/day潑尼鬆等同量。對2或3級免疫介導結腸炎不給OPDIVO。對4級結腸炎或對複發性結腸炎再開始用OPDIVO永久終止OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.2)]。

5.3 免疫介導肝炎

在試驗1中，在OPDIVO-治療組當與化療-治療組比較，肝測試異常發生率增加有AST增加(28%相比12%)，鹼性磷酸酶(22%相比13%)，ALT(16%相比5%)，和總膽紅素(9%相比0)。免疫介導肝炎，被定義爲需要皮質激素和無明確另外病因，發生在1.1%(3/268)接受OPDIVO患者：2例患者有3級和1例患者有2級肝炎。至發作時間爲開始OPDIVO後97，113，和86天。在1例患者中，在爲其他理由終止OPDIVO後被診斷肝炎。在2例患者中，不給OPDIVO。所有這些3例患者接受高劑量皮質激素(至少40 mg潑尼鬆等同量)。在皮質激素開始415天內肝測試改善至1級。在2例患者中免疫介導肝炎解決和隨皮質激素繼續沒有復發；第三例患者死於有持久肝炎疾病進展。2例患者有3級肝炎再開始OPDIVO解決和，在1例患者中，3級免疫介導肝炎 復發導致永久終止OPDIVO。

治療前和期間定期對異常肝測試監視患者。對2級或更大轉氨酶升高，有或無總膽紅素同時升高給予糖皮質激素在劑量1至2 mg/kg/day潑尼鬆等同量。對中度(2級)不給OPDIVO和對嚴重(3級)或危及生命(4級)免疫介導肝炎永久終止OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(6.1)]。

5.4 免疫介導腎炎和腎功能不全

在試驗1中，在OPDIVO-治療組當與化療-治療組比較(13%相比9%)有肌酐升高發生率增加。2或3級免疫介導腎炎或腎功能不全(被定義爲肌酐增加2級，需要皮質激素，和無明確另外病因) OPDIVO開始後分別在3.5和6個月發生0.7%(2/268)患者。在兩例患者OPDIVO都永久終止；兩例都接受高劑量皮質激素(至少40 mg潑尼鬆等同量)。免疫介導腎炎解決和在1例中繼續皮質激素沒有復發。在1例患者中正在腎功能不全。

治療前和期間定期監視患者對升高的血清肌酐。給予糖皮質激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼鬆等同量對危及生命(4級)血清肌酐升高接着皮質激素逐漸減小和永久終止OPDIVO。對嚴重( 3級)或中度(2級)血清肌酐升高，不給OPDIVO和給予糖皮質激素在劑量0.5至1 mg/kg/day潑尼鬆等同量接着逐漸減小皮質激素；如惡化或無改善發生，增加皮質激素劑量至1至2 mg/kg/day 潑尼鬆等同量和永久終止OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(6.1)]。

5.5 免疫介導甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進

在試驗1中，其中患者在基線和試驗期間評價甲狀腺功能，接受OPDIVO患者1或2級甲狀腺功能減退發生8%(21/268)和102例接受化療患者沒有。至發作中位時間爲2.5個月(範圍：24 天-11.7個月)。17/21例有甲狀腺功能減退患者接受左旋甲狀腺素[levothyroxine]。15/17例患者接受隨後OPDIVO給藥同時繼續接受左旋甲狀腺素。

接受OPDIVO患者1或2級甲狀腺功能亢進發生3%(8/268)和接受化療患者爲1%(1/102)。OPDIVO-治療患者至發作中位時間爲1.6個月(範圍：0-3.3個月)。4/5例患者有1級甲狀腺功能亢進和2/3例患者有2級甲狀腺功能亢進有記錄的甲狀腺功能亢進解決；所有3例患者對2級甲狀腺功能亢進接受醫療處理。

治療前和治療期間定期監視甲狀腺功能。對甲狀腺功能減退給予激素替代治療。爲控制甲狀腺功能亢進開始醫學處理。對甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進沒有OPDIVO劑量調整對建議。

5.6 其他免疫介導不良反應

可能發生其他臨牀上顯着免疫介導不良反應。OPDIVO治療終止後可能發生免疫介導不良反應。

在試驗1中OPDIVO-治療患者發生以下臨牀上顯着免疫介導不良反應低於1%：胰腺炎，葡萄膜炎，脫髓鞘，自身免疫神經病變，腎上腺皮質功能不全，和麪部和外展神經麻痹。

跨越OPDIVO臨牀試驗給予劑量3 mg/kg和10 mg/kg被鑑定以下附加臨牀上顯着，免疫介導不良反應：垂體炎，糖尿病酮症酸中毒，垂體機能減退，Guillain-Barré綜合症，和肌無力綜合症。

對任何懷疑對免疫介導不良反應，除外其他原因。根據不良反應的嚴重程度，不給OPDIVO，給予高劑量皮質激素，和如適當，開始激素替代。改善至1級或更低，開始皮質激素逐漸減小和繼續逐漸減小超過至少1個月。在皮質激素逐漸減小完成後根據事件嚴重程度考慮再開始OPDIVO [見劑量和給藥方法(2.2)]。

5.7 胚胎胎兒毒性

根據其作用機制和來自動物研究數據，當給予妊娠婦女OPDIVO可能致胎兒危害。在動物生殖研究中，對食蟹猴從器官形成期開始至分娩給予nivolumab導致流產增加和嬰兒早產死亡。忠告妊娠婦女對胎兒潛在風險。忠告有生殖潛能女性在用OPDIVO治療期間和OPDIVO末次劑量後至少5個月使用有效避孕[見特殊人羣中使用(8.1，8.3)]。

6 不良反應

在說明書其他節內更詳細討論以下不良反應：

● 免疫介導肺炎[見警告和注意事項(5.1)]

● 免疫介導結腸炎[見警告和注意事項(5.2)]

● 免疫介導肝炎[見警告和注意事項(5.3)]

● 免疫介導腎炎和腎功能不全[見警告和注意事項(5.4)]

● 免疫介導甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進[見警告和注意事項(5.5)]

● 其他免疫介導不良反應[見警告和注意事項(5.6)]

6.1 臨牀試驗經驗

因爲臨牀試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨牀試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨牀試驗發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。

在警告和注意事項節描述數據和在試驗1中以下反映對OPDIVO暴露，一項隨機化，開放試驗其中370例有不能切除或轉移黑色素瘤患者每2周接受OPDIVO 3 mg/kg(n=268)或研究者選擇的化療(n=102)，或氮烯咪胺[dacarbazine]1000 mg/m2每3周或卡鉑AUC 6每3周加紫杉醇175 mg/m2每3周聯用[見臨牀研究(14)]。在OPDIVO-治療患者中位暴露時間是5.3個月(範圍：1天-13.8+個月)與中位8劑(範圍：1至31)和在化療治療患者爲 2個月(範圍：1天-9.6+個月)。在這個正在進行試驗中，24%患者接受OPDIVO共大於6個月和3%患者接受OPDIVO共大於1年。

在574例納入在兩項臨牀試驗有實體腫瘤患者每2周接受OPDIVO劑量0.1至10 mg/kg，還評價臨牀上顯着不良反應。跨越正在進行臨牀試驗免疫介導不良反應報告被補充[見警告和注意事項(5.1，5.6)]。

在試驗1中，患者用易普利姆瑪治療後和，如BRAF V600突變陽性，一個BRAF抑制劑曾記錄疾病進展。試驗排除患者有自身免疫疾病，以前易普利姆瑪-相關4級不良反應(除了對內分泌病)或3級易普利姆瑪-相關不良反應沒有解決或在開始事件12周內被不適當地控制，患者有情況需要用皮質激素全身慢性治療(>10 mg每天潑尼鬆等同量)或其他免疫抑製藥物，對乙型或丙型肝炎測試陽性，和一個HIV病史。

在OPDIVO組和化療組研究人羣特徵是相似：66%男性，中位年齡59.5歲，98%白種人，基線 ECOG體能狀態0(59%)或1(41%)，74%有M1c期疾病，73%有皮膚黑色素瘤，11%有粘膜黑色素瘤，對晚期或轉移疾病73%接受兩次或更多以前治療，和18%有腦轉移。在OPDIVO組有更多患者在基線時升高的LDH(51%相比38%)。

在9%患者對不良反應OPDIVO被終止。26%接受OPDIVO患者有對一種不良反應藥物延遲。接受OPDIVO患者41%發生嚴重不良反應。接受OPDIVO患者42%發生3和4級不良反應。報告最頻發3和4級不良反應在2%至較低於5%患者接受OPDIVO 是腹痛，低鈉血癥，穀草轉氨酶增加，和脂肪酶增加。

表1總結髮生至少10%OPDIVO-治療患者。最常見不良反應(在至少20%患者報道)不良反應是皮疹。

用OPDIVO治療患者小於10%其他臨牀上重要不良反應是：

心臟疾病：室性心律失常

眼疾病：虹膜睫狀體炎

一般疾病和給藥部位情況：感染-相關反應

調查：澱粉酶增加，脂肪每增加

神經系統疾病：眩暈，外周和感覺神經病變

皮膚和皮下組織疾病：剝脫性皮炎，多形性紅斑，白癜風，銀屑病。

6.2 免疫原性

如同所有治療性蛋白，存在免疫原性潛能。

在281例每2周用OPDIVO 3 mg/kg治療患者和可評價對存在抗產品抗體，24例患者(8.5%)用一種電化學發光(ECL)分析對治療-出現抗-產品抗體測試陽性。在兩例患者(0.7%)檢測到中和抗體。根據羣體藥代動力學和暴露-反應分析沒有與抗-產品結合抗體發展改變的藥代動力學圖形或毒性圖形證據。

抗體形成的檢測是高度依賴於分析的靈敏度和特異性。此外，在某個分析中觀察到抗體陽性發生率(包括中和抗體)可能受幾種因素影響包括分析方法學，樣品處置，採樣時間，同時藥物，和所患疾病。因爲這些理由，比較對OPDIVO抗體發生率與其他產品抗體的發生率可能是誤導。

7 藥物相互作用

未曾用OPDIVO進行正式藥代動力學藥物-藥物相互作用研究。

8 特殊人羣中使用

8.1 妊娠

風險總結

根據其作用機制[見臨牀藥理學(12.1)]和來自動物研究，當給予妊娠婦女OPDIVO可致胎兒危害[見臨牀藥理學(12.1)]。在動物生殖研究中，在器官形成期開始至分娩給予nivolumab至食蟹猴導致流產增加和早產嬰兒死亡[見數據]。人IgG4已知跨越胎盤屏障和nivolumab是一種免疫球蛋白G4(IgG4)；因此，nivolumab有潛力可從母親傳遞到發育中的胎兒。在妊娠第二和第三個三個月期間OPDIVO的效應可能更大。藥物相關聯風險沒有可供利用的人數據。忠告妊娠婦女對胎兒的潛在風險。

不知道對適應證人羣主要出生缺陷和流產背景風險；但是，在美國一般人羣臨牀上認可的妊娠主要出生缺陷的背景風險爲2-4%和流產爲15-20%。

數據

動物數據

PD-1/PD-L1通路的中央功能是通過維持母體對胎兒的免疫耐受性保存妊娠。在鼠類妊娠模型中PD-L1信號的阻斷曾顯示破壞對胎兒耐受性和增加胎兒丟失。在器官形成期開始至分娩接受每週2次，在nivolumab暴露水平較高於在臨牀劑量3 mg/kg的nivolumab(根據AUC)觀察到9和42 倍間猴中評價nivolumab對圍產期(產前和產後)發育的影響。Nivolumab給予導致一個非-劑量-相關增加自發性流產和增加新生猴死亡。根據其作用機制，胎兒暴露於nivolumab可能增加發生免疫介導疾病風險或改變正常免疫反應和在PD-1敲除小鼠曾報道免疫介導疾病。在用nivolumab處理的食蟹猴的活存嬰猴(18/32與媒介物暴露嬰猴11/16比較)，在6個月產後期自始至終沒有明顯畸形和對神經行爲，免疫學或臨牀病理學參數影響。

8.2 哺乳

風險總結

不知道OPDIVO是否存在人乳汁中。因爲許多藥物，包括抗體被排泄在人乳汁和因爲哺乳嬰兒來自OPDIVO嚴重不良反應的潛能，忠告婦女用OPDIVO治療期間終止哺乳。

8.3 生殖潛能女性和男性

避孕

根據其作用機制，當給予妊娠婦女時OPDIVO可能致胎兒危害[見特殊人羣中使用(8.1)]。忠告有生殖潛能女性，用OPDIVO 治療期間和OPDIVO末次劑量後共至少5個月使用有效避孕。

8.4 兒童使用

尚未在兒童患者中確定OPDIVO的安全性和有效性。

8.5 老年人使用

OPDIVO的臨牀研究沒有包括充分數量年齡65歲和以上患者以確定他們的反應是否不同於較年輕患者。在試驗1中，隨機化至OPDIVO 272例患者，35%患者爲65歲或以上和15%爲75歲或以上。

8.6 腎受損

根據一項羣體藥代動力學分析，在有腎受損患者無劑量調整建議[見臨牀藥理學(12.3)]。

8.7 肝受損

根據一項羣體藥代動力學分析，對有輕度肝受損患者無劑量調整建議。尚未在有中度或嚴重肝受損患者中研究OPDIVO[見臨牀藥理學(12.3)]。

10 藥物過量

沒有用OPDIVO藥物過量的資料。

11 一般描述

Nivolumab是一個人單克隆抗體阻斷PD-1及其配體，PD-L1和PD-L2間相互作用。Nivolumab是一種IgG4 kappa免疫球蛋白有計算的分子質量146 kDa。

OPDIVO是一種無菌，無防腐劑，無熱原，清晰至乳白色，無色至至淺黃色的液體含光(少許)顆粒。OPDIVO注射液爲靜脈輸注以一次用小瓶中供應，每mL的OPDIVO溶液含nivolumab 10 mg，甘露醇(30 mg)，噴替酸(0.008 mg)，聚山梨醇80(0.2 mg)，氯化鈉(2.92 mg)，檸檬酸鈉二水合物(5.88 mg)，和 注射用水，USP。可能含鹽酸和/或氫氧化鈉調整pH至6。

12 臨牀藥理學

12.1 作用機制

PD-1配體，PD-L1和PD-L2，與T細胞發現PD-1受體的結合，抑制T-細胞增殖和細胞因子產生。在有些腫瘤發生PD-1配體的上調和通過這個通路信號可能對腫瘤活性T-細胞免疫監視的抑制作用有貢獻。Nivolumab是一種人免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體結合至PD-1受體和阻斷它與PD-L1和PD-L2相互作用，釋放PD-1通路-介導的免疫反應的抑制作用，包括抗-腫瘤免疫反應。在同基因型小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性導致腫瘤生長減低。

12.3 藥代動力學

在患者中跨越劑量範圍0.1至20 mg/kg作爲一個單劑量或作爲多劑量OPDIVO每2或3周給予研究nivolumab的藥代動力學(PK)。根據一項羣體藥代動力學(PK)分析利用來自909例患者數據，幾何均數(變異係數%[CV%])清除率(CL)爲9.5 mL/h(49.7%)，在穩態時分佈容積幾何均數(Vss)是8.0 L(30.4%)，而消除半衰期(t1/2)幾何均數爲26.7天(101%)。當在3 mg/kg每2周給予時，在12周時達到nivolumab的穩態濃度，而全身積蓄約3-倍。在跨越劑量範圍0.1至10 mg/kg給予每2周The exposure 對nivolumab的暴露與劑量正比例地增加。

特殊人羣：利用數據來自909例患者根據一項羣體PK分析，nivolumab的清除率隨體重增加支持基於體重劑量。羣體PK分析提示以下因子對nivolumab清除率沒有臨牀上重要影響：年齡(29 至87歲)，性別，種族，基線LDH，PD-L1表達，腫瘤類型，腫瘤大小，腎受損，和輕度肝受損。

腎受損：通過在有輕度(eGFR 60至89 mL/min/1.73 m2; n=313)，中度(eGFR 30至59 mL/min/1.73 m2; n=140)，或嚴重(eGFR 15至29 mL/min/1.73 m2; n=3)腎受損患者中一項羣體PK分析評價腎受損對nivolumab的影響。發現有腎受損患者和有正常腎功能患者間nivolumab的清除率無臨牀上重要差別[見特殊人羣中使用(8.6)]。

肝受損：在有輕度肝受損(總膽紅素[TB]低於或等於正常上限[ULN]和AST大於ULN或TB低於ULN 1至1.5倍和任何AST; n=92)患者中一項羣體PK分析評價肝受損對nivolumab清除率的影響。發現在有輕度肝受損患者和有正常肝功能患者間nivolumab的清除率無臨牀上重要差別。未曾在有中度(TB大於 ULN 1.5至3倍和任何AST)患者或嚴重肝受損(TB大於ULN 3倍和任何AST)中研究Nivolumab[見特殊人羣中使用(8.7)]。

13 非臨牀毒理學

13.1 癌發生，突變發生，生育力受損

未進行研究評估nivolumab對致癌性或遺傳毒性潛能。未用nivolumab進行生育力研究。在猴中1-個月和3-個月重複給藥毒理學研究，在雄性和雌性生殖器官無令人注目影響；但是，在這些研究大多數動物沒有性成熟。

13.2 動物毒理學和/或藥理學

在動物模型中，PD-1信號的抑制作用增加有些感染嚴重程度和增強炎症反應。結核分枝桿菌感染的PD-1基因敲除小鼠與野生型對照比較表現出明顯減低活存，它與在這些動物中細菌增殖和炎症反應相關。PD-1敲除小鼠也曾顯示用淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒感染後活存減低.

14 臨牀研究

試驗1是一項多中心，開放試驗隨機化(2:1)有不能切除或轉移黑色素瘤患者接受或靜脈給予OPDIVO在3 mg/kg每2周或研究者選擇的化療，或單藥氮烯咪胺1000 mg/m2每3周或卡鉑AUC 6每3周加紫杉醇175 mg/m2每3周聯用。患者被要求有用或易普利姆瑪和，如BRAF V600突變陽性，一個BRAF抑制劑治療後疾病進展。試驗排除患者有自身免疫疾病，醫療情況需要全身免疫抑制，眼黑色素瘤，活動性腦轉移，或易普利姆瑪-相關4級不良反應病史(除了對內分泌疾病)或易普利姆瑪相關3級不良反應沒有解決或開始事件12周內被不是當地控制。對第一年隨機化9周，然後每6周，其後每12周進行腫瘤評估。

在試驗1中，在一項單臂，無對比藥，計劃單中期分析第一個120例患者接受OPDIVO評價療效和患者的最小隨訪時間爲6個月。在這個人羣中主要療效結局測量由盲態獨立中央評審利用實體腫瘤中反應評價標準(RECIST 1.1)和反應時間驗證客觀反應率(ORR)。

在120例用OPDIVO治療患者中，中位年齡爲58歲(範圍：25-88)，65%患者是男性，98%是白種人，而ECOG PS爲0(58%)或1(42%)。疾病特徵爲M1c疾病(76%)，BRAF V600突變陽性(22%)，升高的LDH(56%)，腦轉移病史(18%)，和對轉移疾病2種或更多以前全身治療(68%)。

ORR爲32%(95%可信區間：23，41)，OPDIVO-治療患者中由4例完全緩解和34例部分緩解組成。有反應的38例患者中，33例患者(87%)已正在反應有時間範圍從2.6+至10+個月，其中包括13例患者站在反應6個月或更長。

在有和無BRAF V600突變陽性-黑色素瘤患者都有客觀反應。

16 如何供應貯存和處置

OPDIVO?(nivolumab)可得到如下：

冰箱2°C至8°C(36°F-46°F)下貯存OPDIVO。用前在原始包裝避光保護OPDIVO。不要凍結或搖動。

17 患者諮詢資料

忠告患者閱讀FDA-批准的患者說明書(用藥指南)。

告知患者免疫介導不良反應的風險可能需要皮質激素治療和中斷或OPDIVO的終止，包括：

●肺炎：忠告患者對任何咳嗽，胸痛，或氣短新或惡化立即聯繫其衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.1)]。

●結腸炎：忠告患者對腹瀉或嚴重腹痛立即聯繫其衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.2)]。

●肝炎：忠告患者對黃疸，嚴重噁心或嘔吐，右腹痛，昏睡，或易瘀傷或出血立即聯繫其衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.3)]。

●腎炎和腎功能不全：忠告患者對腎炎的體徵和症狀包括尿輸出減低，尿中血，腳踝腫脹，無食慾，和腎功能不全任何其他症狀立即聯繫其衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.4)]。

●甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進：忠告患者對甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進體徵和症狀立即聯繫其衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.5)]。

忠告患者保持按計劃約定血工作或其他實驗室測試的重要性[見警告和注意事項(5.3，5.4，5.5，5.6)]。

忠告有生殖潛能女性對胎兒潛在風險和已知或懷疑妊娠告知其衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.7)，特殊人羣中使用(8.1)].

忠告有生殖潛能女性在用OPDIVO治療期間和OPDIVO末次劑量後共至少5個月使用有效避孕[見特殊人羣中使用(8.3)]。

忠告婦女當用OPDIVO時不要哺乳[見特殊人羣中使用(8.2)]。

Opdivo(nivolumab)使用說明書2015年第三版FDA的藥品評價和研究中心中血液學和腫瘤產品室主任說：“關於PD-1/PD-L1通路及其在肺癌以及其他腫瘤類型中效應仍很多東西需要學習，” “雖然Opdivo 在某些非-小細胞肺癌患者顯示一個總體生存獲益，它似乎在一個患者的腫瘤PD-L1的較高表達預測那些最可能獲益。” 突破性治療指定和優先審
這些重點不包括安全和有效使用OPDIVO所需所有資料。請參閱OPDIVO完整處方資料。
OPDIVO(nivolumab)注射液，爲靜脈使用
美國初次批准：2014最近重大修改-紅色爲修改部分
適應證和用途(1) 10/2015
劑量和給藥方法(2) 10/2015
警告和注意事項(5) 10/2015
適應證和用途OPDIVO是一個人程序死亡受體-1(PD-1)阻斷抗體適用爲治療：
⑴有不能切除或轉移黑色素瘤
①作爲單藥在易普利姆瑪[ipilimumab]後疾病進展的患者和如BRAF V600突變陽性，一個 BRAF抑制劑。(1.1)
②在有BRAF V600野生型黑色素瘤患者中與易普利姆瑪聯用。(1.1)
這個適應症是根據腫瘤反應率和反應的持久性加速批准下被批准。對這個適應證的繼續批准可能取決於驗證和在驗證試驗中臨牀獲益的描述。
⑵ 在用或基於鉑化療後有進展患者中轉移非-小細胞肺癌。有EGFR或ALK基因組腫瘤畸變患者對這些畸變對接受OPDIVO以前用FDA-批准的治療應有疾病進展。(1.2)劑量和給藥方法歷時60分鐘靜脈輸注給予。
⑴ 不能切除或轉移黑色素瘤
①OPDIVO 3 mg/kg每2周.(2.1)
②OPDIVO與易普利姆瑪聯用：OPDIVO 1 mg/kg，接着在相同天用易普利姆瑪，每3周共4劑，然後OPDIVO 3 mg/kg每2周.(2.1)
⑵ 轉移非-小細胞肺癌
OPDIVO 3 mg/kg每2周.(2.2)劑型和規格注射液:40 mg/4 mL和100 mg/10 mL溶液在一次性小瓶中(3)
禁忌證無。(4)
警告和注意事項
⑴ 免疫介導肺炎：對中度不給和對嚴重或危及生命肺炎永久終止。(5.1)
⑵  免疫介導結腸炎：
① OPDIVO作爲單藥：對中度不給和對嚴重或危及生命結腸炎永久終止。(5.2)
② OPDIVO與易普利姆瑪聯用：對中度不給和對嚴重或危及生命結腸炎永久終止。(5.2)
⑶ 免疫介導肝炎：監視對肝功能中變化。對中度不給和對嚴重或危及生命轉氨酶或總膽紅素升高永久終止。(5.3)
⑷ 免疫-介導內分泌病：對中度不給和對嚴重或危及生命垂體炎永久終止， 對中度不給和對嚴重或危及生命腎上腺功能不全永久終止。監視甲狀腺功能，如需要時開始甲狀腺激素替代。(5.4)
⑸免疫介導腎炎和腎功能不全：監視在腎功能中變化。對中度不給和對嚴重或危及生命血清肌酐升高永久終止。(5.4)
⑹ 免疫-介導皮炎：對嚴重或危及生命皮炎永久終止。(5.6)
⑺ 免疫-介導腦炎：監視神經功能變化。對新開始中度至嚴重神經學體徵或症狀不給和對免疫-介導腦炎永遠終止。(5.7)
⑻胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害。忠告對胎兒潛在風險和使用有效避孕。(5.10，8.1，8.3)
不良反應在有黑色素瘤患者最常見不良反應(≥20%)是：
⑴ OPDIVO作爲單藥：皮疹.(6.1)
⑵ OPDIVO與易普利姆瑪聯用：皮疹，瘙癢，頭痛，嘔吐，和結腸炎。(6.1)
在有轉移非-小細胞肺癌患者最常見不良反應(≥20%)是疲乏，肌肉骨骼痛，食慾減退，咳嗽，和便祕。(6.1)報告懷疑不良反應，聯繫Bristol-Myers Squibb電話1-800-721-5072或FDA電話1-800-FDA-1088或
在特殊人羣中使用 哺乳：終止哺乳。(8.2)
完整處方資料1 適應證和用途
1.1 不能切除或轉移黑色素瘤OPDIVO®(nivolumab)是適用爲有不能切除貨轉移黑色素瘤和易普利姆瑪和，如BRAF V600突變陽性，一種BRAF抑制劑患者後疾病進展的治療[見臨牀研究(14.1)
這個適應證是根據腫瘤反應率和反應的持久性在加速批准下被批准。對這個適應證的繼續可能取決於驗證和在驗證試驗中臨牀獲益的描述。
● OPDIVO，與易普利姆瑪聯用，是適用爲有BRAF V600野生型患者的治療不能切除或轉移 黑色素瘤[見臨牀研究(14.1)].
這個適應證是根據腫瘤反應率和反應的持久性在加速批准下被批准。對這個適應證的繼續可能取決於驗證和在驗證試驗中臨牀獲益的描述。1.2 轉移非-小細胞肺癌OPDIVO®(nivolumab)是適用爲轉移非-小細胞肺癌(NSCLC)用基於鉑化療或後有進展的治療。患者有EGFR或ALK基因組腫瘤畸變對這些畸變以前對接受OPDIVO對FDA-批准的治療應有疾病進展[見臨牀研究(14.2)]。2 劑量和給藥方法
2.1對黑色素瘤推薦劑量●OPDIVO的推薦劑量作爲單藥給予是3 mg/kg給藥作爲歷時60分鐘靜脈輸注每2周直至疾病進展或不可接受毒性。
●OPDIVO的推薦劑量是1 mg/kg給予爲一個歷時60分鐘靜脈輸注，接着易普利姆瑪在相同天，每3周共4劑[見臨牀研究(14.1)]。OPDIVO隨後推薦劑量，作爲單藥，是3 mg/kg作爲一個歷時60分鐘靜脈輸注每2周直至疾病進展或不可接受毒性。
開始前複習對易普利姆瑪完整處方資料。2.2對NSCLC推薦劑量OPDIVO的推薦劑量是3 mg/kg給予作爲一個歷時60分鐘靜脈輸注每2周直至疾病進展或不可接受毒性。
2.3 劑量調整表1中提供爲治療調整指導原則。對甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進沒有劑量調整建議。
輕度或中度輸注反應患者中斷或減慢輸注速率。嚴重或危及生命輸注反應患者終止OPDIVO。

當OPDIVO與易普利姆瑪聯用給藥，如不給OPDIVO，也應不給易普利姆瑪。2.4 製備和給藥給藥前視力觀察藥物產品溶液有無顆粒物質和變色。OPDIVO是清澈至乳白色，無色至淺-黃色溶液。如溶液呈雲霧，變色或含外源性顆粒物質除少許透明-至-白色，蛋白樣顆粒遺棄小瓶。不要搖晃小瓶。
製備
● 抽吸需要容積的OPDIVO和轉移至靜脈容器。
● 用或0.9%氯化鈉注射液，USP或或5%葡萄糖注射液，USP稀釋OPDIVO以製備一個輸注有最終濃度範圍從1 mg/mL至10 mg/mL。
● 輕輕倒置混合稀釋溶液。不要搖動。
● 遺棄OPDIVO的部分使用小瓶或空小瓶。
輸注的貯存
產品不含防腐劑。在配製後貯存OPDIVO輸注或：
● 在室溫從製備後不超過4小時。這包括室溫貯存在IV容器輸注和爲輸注給予時間或
● 在冰箱在2°C至8°C(36°F-46°F)從輸注製備時不超過24小時
不要凍結。
給藥
通過靜脈線歷時60分鐘給予輸注含一個無菌，無防腐劑，低蛋白結合在線濾膜(孔大小0.2 µm至1.2 µm)。不要在相同靜脈線共同給予其他藥物。
結束輸注時沖洗靜脈線。
當與易普利姆瑪聯用給藥首先輸注OPDIVO，接着在相同天易普利姆瑪。對各輸注使用分開輸注袋和濾器。
3 劑型和規格注射液：在一次用小瓶中40 mg/4 mL(10 mg/mL)和100 mg/10 mL(10 mg/mL)溶液。
4 禁忌證無。
5 警告和注意事項
5.1 免疫-介導肺炎用OPDIVO治療發生嚴重肺炎或間質性肺病，被定義爲需要皮質激素使用和無明確病因，包括致命病例，發生隨OPDIVO治療。跨域臨牀試驗經驗有試聽腫瘤接受OPDIVO作爲單藥，致死性免疫-介導肺炎發生在0.5%(5/978)患者。所有5例致死性病例發生在一項劑量-發現研究用OPDIVO劑量1 mg/kg(3例患者)，3 mg/kg(2例患者)，和10 mg/kg(2例患者)。
跨越臨牀試驗經驗在188例有黑色素瘤患者接受OPDIVO與易普利姆瑪聯用，在試驗4(n=94)和一項另外劑量-發現研究(n=94)，0.5%(1/188)患者發生致命性免疫-介導肺炎。在試驗4中有6例另外患者死亡異常呼吸發現沒有解決。用放射影像監視患者肺炎體徵和症狀。對2級或更大肺炎給予糖皮質激素在劑量1至2 mg/kg/day潑尼鬆等同物，接着皮質激素錐形減小。對嚴重(3級)或危及生命(4級)肺炎永久終止OPDIVO和對中度(2級)肺炎不給OPDIVO直至解決[見劑量和給藥方法(2.2)]。
黑色素瘤
在試驗1中，接受OPDIVO患者發生肺炎，包括間質性肺病3.4%(9/268)和接受化療102例患者無免疫介導肺炎，被定義爲需要使用皮質激素和無明確另外病因，接受OPDIVO患者發生 2.2%(6/268)：1例有3級和5例有2級肺炎。對6例至發作中位時間爲2.2個月(範圍：25天-3.5個月)。在2例患者中，在爲其他理由終止OPDIVO後肺炎被診斷，而2級肺炎導致中斷或在其餘4例患者永久終止OPDIVO。所有6例患者接受高劑量皮質激素(至少40 mg潑尼鬆等同量每天)；在所有6例患者用皮質激素免疫介導肺炎改善至0或1級。有2例有2級肺炎患者完全解決(被定義爲用皮質激素完成改善至0級)和再開始用OPDIVO無肺炎復發。
在試驗4中，肺炎，包括間質性肺疾病，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯用患者10%(9/94)發生和of接受易普利姆瑪患者2.2%(1/46)發生。接受OPDIVO與易普利姆瑪聯用患者6%(6/94)發生免疫-介導肺炎：5級(n=1)，3級(n=2)和2級(n=3)肺炎，6病例發生中位時間爲2.5個月(範圍：1.3 至4.6個月)。有致命性肺炎患者中，OPDIVO與易普利姆瑪聯用的終止後對另一種免疫-介導不良反應事件被診斷；該患者在末次劑量後多於30天死於肺炎。其餘5例患者劑量中斷或永久終止OPDIVO與易普利姆瑪聯用。所有6例患者接受高劑量皮質激素。在5例有2或3級肺炎患者免疫-介導肺炎完全解決。對一例患者有2級肺炎完全解決後再開始OPDIVO與易普利姆瑪聯用，而肺炎沒有再復發。
NSCLC在試驗3中，在3.4%(10/287)接受OPDIVO患者發生肺炎，包括間質性肺病。這10例患者中，有5例患者有3級，2例患者有2級，和3例患者有1級免疫-介導肺炎。發病中位時間爲7.2個月(範圍：2.7至13.1個月)。所有5例患者有3級和1/2例患者有2級肺炎接受高劑量皮質激素和永久終止OPDIVO;這2/7被放射影像紀錄肺炎完全解決。有2級肺炎一例患者曾暫時不給OPDIVO，接受低劑量皮質激素，經歷完全解決和被再治療無肺炎復發。
5.2 免疫-介導結腸炎用OPDIVO治療可能發生免疫-介導結腸炎，被定義爲需要使用皮質激素與無明確另外病因學。監視患者結腸炎體徵和症狀。給予糖皮質激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼鬆等同量接着對嚴重(3級)或危及生命(4級)結腸炎錐形減小。對中度(2級)結腸炎超過5天時間給予糖皮質激素在劑量0.5至1 mg/kg/day潑尼鬆等同量接着逐漸減小；如儘管用皮質激素開始惡化或無改善，增加劑量至1至2 mg/kg/day潑尼鬆等同量。當作爲單藥給予，對2或3級免疫介導結腸炎不給OPDIVO。對危及生命4級結腸炎或對複發性結腸炎再開始用OPDIVO永久終止OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.2)]。
當與易普利姆瑪聯用給予時，對中度結腸炎(2級) 不給OPDIVO.對嚴重或危及生命(3或4級)結腸炎或用再治療OPDIVO結腸炎復發永久終止OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.3)].
黑色素瘤
在試驗1中，接受OPDIVO患者21%(57/268)發生腹瀉或結腸炎和接受化療患者爲18%(18/102)。接受OPDIVO患者發生2.2%(6/268)：5例患者有3級和1例患者有2級結腸炎。免疫介導結腸炎從開始OPDIVO至發作中位時間爲2.5個月(範圍：1-6個月)。在3例患者中，在爲其他理由終止OPDIVO後被診斷結腸炎，而在其餘3例患者中，2或3級結腸炎導致中斷或永久終止OPDIVO。這些5/6例患者接受高劑量皮質激素(至少40 mg潑尼鬆等同量)在皮質激素逐漸減小前共中位時間1.4個月(範圍：3天-2.4個月)。第6例患者對另外免疫介導不良反應繼續用開始的低劑量皮質激素。在5例患者中用皮質激素免疫介導結腸炎改善至0級，包括1例有3級結腸炎患者在完全解決後再開始(被定義爲皮質激素完成改善至0級)無結腸炎另外事件。1例患者2級結腸炎正在進行。
在試驗4中，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯用患者57%(54/94)發生腹瀉或結腸炎和接受易普利姆瑪患者46%(21/46)。接受OPDIVO與易普利姆瑪聯用患者33%(31/94)發生免疫-介導結腸炎：1例患者有4級，16患者有3級，9例患者有2級，和5例患者有1級結腸炎。發病中位時間爲1.4個月(範圍：6.1天至5.3個月)。在17 例患者中免疫-介導結腸炎導致永久終止OPDIVO與易普利姆瑪聯用。13/31粒患者接受高劑量皮質激素共中位時間1.2個月(範圍：1天至6個月)和11例接受英利昔單抗[infliximab]。在30例患者中用免疫抑制藥物治療後解決免疫-介導結腸炎。4例有2級免疫-介導結腸炎患者經歷完全解決後再開始OPDIVO與易普利姆瑪聯用。在試驗4中，有3例患者死亡免疫-介導結腸炎沒有解決。
NSCLC
在試驗3，接受OPDIVO患者17%(50/287)發生腹瀉或結腸炎。2.4%(7/287)患者發生免疫-介導結腸炎：3例患者有3級，2例患者有2級，和2例者有1級。這7例患者發病中位時間爲2.7個月(範圍：4周至19個月)。所有7例患者接受皮質激素，這些6/7例接受高劑量皮質激素共中位時間2.9周(範圍：1周至2.1個月)。一例患者有3級結腸炎永久終止OPDIVO。所有7例患者經歷完全解決。5/7例患者完全性解決後再治療沒有腹瀉或結腸炎復發。5.3 免疫-介導 肝炎用OPDIVO治療可能發生免疫-介導肝炎，被定義爲需要使用皮質激素和無明確另外病因。治療前和期間定期對異常肝測試監視患者。對2級或更大轉氨酶升高，有或無總膽紅素同時升高給予糖皮質激素在劑量1至2 mg/kg/day潑尼鬆等同量。對中度(2級)不給OPDIVO和對嚴重(3級)或危及生命(4級)免疫介導肝炎永久終止OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(6.1)]。
黑色素瘤
在試驗1中，在OPDIVO-治療組當與化療-治療組比較，肝測試異常發生率增加有AST增加(28%相比12%)，鹼性磷酸酶(22%相比13%)，ALT(16%相比5%)，和總膽紅素(9%相比0)。發生在1.1%(3/268)接受OPDIVO患者：2例患者有3級和1例患者有2級肝炎。至發作時間爲開始OPDIVO後97，113，和86天。在1例患者中，在爲其他理由終止OPDIVO後被診斷肝炎。在2例患者中，不給OPDIVO。所有這些3例患者接受高劑量皮質激素(至少40 mg潑尼鬆等同量)。在皮質激素開始415天內肝測試改善至1級。在2例患者中免疫介導肝炎解決和隨皮質激素繼續沒有復發；第三例患者死於有持久肝炎疾病進展。2例患者有3級肝炎再開始OPDIVO解決和，在1例患者中，3級免疫介導肝炎 復發導致永久終止OPDIVO。
在試驗4中，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯用患者15%(14/94)發生免疫-介導肝炎：3例患者有4級，9例患者有3級，和2例患者有2級肝炎。至發病中位時間爲2.8個月(範圍：3周至5.7個月)。5例患者由於肝炎終止OPDIVO與易普利姆瑪聯用。13/例14患者接受高劑量皮質激素和3例接受黴酚酸[mycophenolic acid]。9例患者發生完全解決(被定義爲隨皮質激素完成改進至0級)。4例再開始OPDIVO與易普利姆瑪聯用患者中3例復發或肝炎惡化和1例用皮質激素改進。
NSCLC
在試驗3中，1例(0.3%)患者7.8個月的OPDIVO暴露後發生免疫-介導肝炎，暫時不給OPDIVO和高劑量皮質激素治療後事件解決。OPDIVO的恢復後免疫-介導肝炎復發，導致永久終止。5.4 免疫-介導內分泌病垂體炎
用OPDIVO治療可能發生垂體炎。監視患者垂體炎的體徵和症狀。對中度(2級)或更大垂體炎給予皮質激素在劑量1 mg/kg/day潑尼鬆當量。對中度(2級)或嚴重(3級)不給OPDIVO和對危及生命(4級)垂體炎永久終止OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.3)]。
在試驗4，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯用患者13%(12/94)發生垂體炎：2例患者有3級和10例患者有2級垂體炎。至發病的中位時間2.9個月(範圍：1.4至5.5個月)。10例患者接受皮質激素，包括有3級垂體炎患者。對8例沒有造成垂體炎惡化患者再開始OPDIVO與易普利姆瑪聯用。4例患者正在繼續用皮質激素。腎上腺皮質功能不全
用OPDIVO治療可能發生腎上腺皮質功能不全。治療期間和後監視患者腎上腺皮質功能不全的體徵和症狀。對嚴重(3級)或危及生命(4級)腎上腺皮質功能不全給予皮質激素在劑量1至2 mg/kg/day潑尼鬆當量。對中度(2級)不給OPDIVO和對嚴重(3級)或危及生命(4級)腎上腺皮質功能不全永久終止OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.3)]。
在試驗4，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯用9%(8/94)患者發生腎上腺皮質功能不全：3例患者有3級，4例患者有2級，和一例患者有1級腎上腺皮質功能不全。至發病的中位時間3個月(範圍：1.2至5.6個月)。再一例患者中3級腎上腺皮質功能不全導致終止OPDIVO與易普利姆瑪聯用。其餘事件治療終止各發生，除了2例其中OPDIVO與易普利姆瑪聯用被再開始和沒有導致復發。三例患者接受高劑量皮質激素。六例患者經歷腎上腺皮質功能不全的解決，其中3例仍用皮質激素。在試驗1和3(n=555)，1%的OPDIVO-治療患者發生腎上腺皮質功能不全。
甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進
用OPDIVO治療可能發生甲狀腺疾病。治療前和期間定期監視甲狀腺功能。對甲狀腺功能減退給予激素-替代治療。爲甲狀腺功能亢進的控制開始醫藥處理。對甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進沒有OPDIVO的推薦劑量調整。
黑色素瘤
在試驗1，其中患者在基線和試驗期間評價對甲狀腺功能，接受OPDIVO患者8%(21/268)發生1級或2甲狀腺功能減退和102例接受化療患者沒有。至發病的中位時間2.5個月(範圍：24天至11.7個月)。17/21例有甲狀腺功能減退患者接受左甲狀腺素[levothyroxine]。15/17例患者接受 隨後OPDIVO給藥同時繼續接受左甲狀腺素。
在試驗1，接受OPDIVO患者3%(8/268)發生1級或2甲狀腺功能亢進和接受化療患者1%(1/102)。OPDIVO-治療患者至發病中位時間爲1.6個月(範圍：0至3.3個月)。4/5例患者有1級甲狀腺功能亢進和2/3例患者有2級甲狀腺功能亢進曾紀錄甲狀腺功能亢進解決; 所有3例患者對2級甲狀腺功能亢進接受醫療處理。
在試驗4中，其中患者被評價基線和試驗期間甲狀腺功能，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯用患者19%(18/94)發生甲狀腺功能減退。所有嚴重程度是1級或2除了一例患者經歷3級自身免疫甲狀腺炎。至發病的中位時間2.1個月(範圍：1天至4.7個月)。2例患者接受高劑量皮質激素。16/18例患者接受左甲狀腺素替代治療。在一例患者甲狀腺功能減退完全解決允許終止左甲狀腺素。 13/16例患者接受隨後OPDIVO與易普利姆瑪聯用同時繼續接受左甲狀腺素。
在試驗4，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯用患者2.1%(2/94)發生1級甲狀腺功能亢進。對兩例至發病時間是3周。兩例患者甲狀腺功能亢進都解決無需醫療處理和兩例隨後發生甲狀腺功能減退。
NSCLC
在試驗3中，接受OPDIVO患者7%(20/287)發生1級或2級甲狀腺功能減退，包括甲狀腺炎和接受多西他賽患者爲0%(0/268)，同時接受OPDIVO中17%患者發生升高的TSH和接受多西他賽患者爲5%。甲狀腺功能減退/甲狀腺炎的至發病中位時間爲2.9個月(範圍：1.4至11.8個月)。所有20利患者接受左甲狀腺素。2例患者接受皮質激素; 其中一例接受高劑量皮質激素。在一例患者甲狀腺功能減退完全解決。三例患者由於甲狀腺功能減退/甲狀腺炎暫時地不給OPDIVO；沒有患者由於甲狀腺功能減退/甲狀腺炎終止OPDIVO。
1.4%(4/287)患者發生1級或2級甲狀腺功能亢進。至發病的中位時間2個月(範圍：4.1周至2.8個月)。2/4例患者接受他巴唑[methimazole]和一例患者還接受用高劑量皮質激素治療。所有4例患者經歷完全解決。5.5 免疫-介導腎炎和腎功能不全用OPDIVO治療可能發生免疫-介導腎炎，被定義爲腎功能不全或≥2級肌酐增加，需要皮質激素，和無明確另外病因。治療前和期間定期監視患者升高的血清肌酐。對中度(2級)或嚴重(3級)升高的血清肌酐不給OPDIVO，和給予皮質激素劑量0.5至1 mg/kg/day潑尼鬆當量接着皮質激素錐形減小。如惡化或未發生改善，增加皮質激素劑量至1至2 mg/kg/day潑尼鬆當量和永久終止OPDIVO。對危及生命(4級)升高的血清肌酐永久終止OPDIVO和給予皮質激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼鬆當量接着皮質激素錐形減小[見劑量和給藥方法(2.3)和不良反應(6.1)]。
黑色素瘤
在試驗1中，在OPDIVO-治療組與化療-治療組比較升高的肌酐發生率增加(13%相比9%)。OPDIVO開始後2或3級免疫-介導腎炎或腎功能不全發生0.7%(2/268)患者分別在3.5和6個月 。在兩者患者OPDIVO被永久終止；兩者都接受高劑量皮質激素(至少40 mg潑尼鬆當量)。在一例患者免疫-介導腎炎解決和繼續皮質激素沒有復發。一例患者腎功能不全正在進行。
在試驗4中，2.1%(2/94)患者中發生2級或更高免疫-介導腎炎或腎功能不全。至發病時間分別爲1.3周和6.7個月。用皮質激素和不給OPDIVO這些患者之一免疫-介導腎功能不全解決，而第二例患者死於持續腎功能不全。
NSCLC
在試驗3中，在0.3%(1/287)患者發生免疫-介導腎功能不全(2級)。在這個患者至至發病時間爲1.5個月。患者永久終止OPDIVO，接受高劑量皮質激素，和經歷完全解決。5.6 免疫-介導皮炎用OPDIVO治療可能發生免疫-介導皮炎。監視患者皮炎。對嚴重(3級)或危及生命(4級)皮炎給予皮質激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼鬆當量。對嚴重(3級)皮炎不給OPDIVO和對危及生命(4級)皮炎永久終止OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.3)]。
在試驗4，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯用患者37%(35/94)發生免疫-介導皮炎：6例患者有3級，10例患者有2級，和19例患者有1級皮炎。至發病的中位時間2.4周(範圍：1天至6.5個月)。6例患者有3級皮炎中，4例接受全身皮質激素，4例OPDIVO與易普利姆瑪聯用不給然後再開始沒有導致高-級別皮炎復發，和所有已解決至0或1級與無進一步需要全身皮質激素。在29例有1級或2皮炎患者中，6例接受全身皮質激素和2例不給OPDIVO與易普利姆瑪聯用。35患者沒有由於免疫-介導皮炎終止治療。在試驗1(n=268)，皮炎的發生率爲21%；3或4級皮炎的發生率爲0.4%。在試驗3中，接受OPDIVO患者6%(17/287)發生免疫-介導皮炎。在4例患者(1.4%)發生3級皮炎其中一例終止治療。5.7 免疫-介導腦炎用OPDIVO治療可能發生免疫-介導腦炎。有新-發病中度至嚴重神經學體徵或症狀患者中不給OPDIVO和評價除外感染或中度至嚴重神經學惡化的其他原因。評價可能包括，但不限於，諮詢神經學家，腦MRI，和腰穿，如除外其他病因學，對患者有免疫-介導腦炎給予皮質激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼鬆當量，接着皮質激素錐形減小。對免疫-介導腦炎永久終止 OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.3)]。
跨越接受OPDIVO作爲單藥或與易普利姆瑪聯用8490例患者臨牀研究，低於1%患者被鑑定爲有腦炎。在試驗3，在一例患者(0.3%)接受OPDIVO後7.2個月的暴露發生致命的邊緣葉腦炎。OPDIVO被終止；被給予皮質激素。
5.8 其他免疫-介導不良反應可能發生其他臨牀上顯著免疫-介導不良反應。終止OPDIVO治療後可能發生免疫-介導不良反應。對任何懷疑免疫-介導不良反應，排除其他原因。根據不良反應的嚴重程度，永久終止或不給OPDIVO，給予高劑量皮質激素，和如適當，開始激素-替代治療。改進至1級或更低，開始皮質激素錐形減小和繼續錐形減小歷時至少1個月。皮質激素錐形減小完成後根據事件嚴重程度考慮再開始OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.3)]。
在試驗1和3(n=555)低於2%的OPDIVO-治療患者發生以下臨牀上顯著的免疫-介導不良反應：葡萄膜炎，胰腺炎，外展神經麻痹，脫髓鞘，風溼性多肌痛，和自身免疫性神經病。在試驗4中，用OPDIVO與易普利姆瑪聯用治療1%患者發生以下另外免疫-介導不良反應：Guillain-Barré綜合徵和垂體機能減退。
跨越臨牀試驗OPDIVO作爲單藥給予劑量3 mg/kg和10 mg/kg被鑑定以下另外臨牀意義免疫-介導不良反應：面神經麻痹，運動失調，血管炎，糖尿病酮症酸中毒，和肌無力綜合徵。
跨越OPDIVO與易普利姆瑪聯用臨牀試驗，被鑑定以下另外臨牀意義免疫-介導不良反應：葡萄膜炎，結節病，十二指腸炎，胰腺炎，和胃炎。
5.9 輸注反應在OPDIVO作爲單藥臨牀試驗<1%患者曾報道嚴重輸注反應。在試驗3，接受OPDIVO患者1%(3/287)發生2級輸注反應。在試驗4，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯用患者3%(3/94)發生2級輸注反應。有嚴重或危及生命輸注反應患者終止OPDIVO。有輕度或中度輸注反應患者中斷或減慢輸注速率。5.10 胚胎胎兒毒性根據其作用機制和來自動物研究數據，當給予妊娠婦女OPDIVO可能致胎兒危害。在動物生殖研究中，對食蟹猴從器官形成期開始至分娩給予nivolumab導致流產增加和嬰兒早產死亡。忠告妊娠婦女對胎兒潛在風險。忠告有生殖潛能女性在用OPDIVO治療期間和OPDIVO末次劑量後至少5個月使用有效避孕[見特殊人羣中使用(8.1，8.3)]。
6 不良反應在說明書其他節更詳細討論以下不良反應。
● 免疫-介導肺炎[見警告和注意事項(5.1)]
● 免疫-介導 結腸炎[見警告和注意事項(5.2)]
● 免疫-介導 肝炎[見警告和注意事項(5.3)]
● 免疫-介導內分泌病[見警告和注意事項(5.4)]
● 免疫-介導 腎炎和腎功能不全[見警告和注意事項(5.5)]
● 免疫-介導皮炎[見警告和注意事項(5.6)]
● 免疫-介導 腦炎[見警告和注意事項(5.7)]
● 其他免疫-介導不良反應[見警告和注意事項(5.8)]
● 輸注反應[見警告和注意事項(5.9)]
6.1 臨牀試驗經驗因爲臨牀試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨牀試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨牀試驗發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。
在警告和注意事項節描述數據和在試驗1中以下反映作爲單藥對OPDIVO暴露，在試驗1，3，在NSCLC中單臂試驗中納入978例患者，對臨牀顯著不良反應。或一項另外劑量發現研究(n=306)給予OPDIVO作爲單藥在劑量0.1至10 mg/kg每2周[見警告和注意事項(5.1，5.8)]。此外，用OPDIVO，與易普利姆瑪聯用臨牀上顯著不良反應，是在在188例有黑色素瘤患者被納入在試驗4(n=94)或一個另外劑量-發現研究(n=94)給予OPDIVO與易普利姆瑪聯用在劑量OPDIVO範圍從0.3至3 mg/kg和易普利姆瑪的劑量範圍從1至3 mg/kg中評價，正在進行的臨牀試驗通過免疫-介導不良反應報告補充[見警告和注意事項(5.1，5.8)]。
下面描述數據在試驗1反映作爲一個單藥對OPDIVO暴露和to OPDIVO與易普利姆瑪聯用在試驗4，其中是在有不能切除或轉移黑色素瘤患者進行的隨機化，陽性-對照試驗，和在試驗3，它是在有轉移非-鱗狀非-小細胞肺癌患者(NSCLC)一個隨機化試驗。
不能切除或轉移黑色素瘤
OPDIVO作爲一個單藥OPDIVO作爲 單藥評價安全性在試驗1，一項隨機化，開放試驗在其中370例患者有不能切除或轉移黑色素瘤接受OPDIVO 3 mg/kg每2周(n=268)或研究者選擇的化療(n=102)，或達卡巴嗪1000 mg/m2每3周或卡鉑[carboplatin] AUC 6每3周加紫杉醇[paclitaxel]175 mg/m2每3周的聯用[見臨牀研究(14.1)]，在OPDIVO-治療患者中位暴露時間爲5.3個月(範圍：1天至13.8+個月)用中位數8劑(範圍：1至31)和在化療-治療患者爲2個月(範圍：1天至9.6+個月)。在這個正在進行試驗中，24%患者接受OPDIVO共長於6個月和3%患者接受OPDIVO共長於1 年。
在試驗1中，患者曾被紀錄用易普利姆瑪治療疾病進展和，if BRAF V600突變陽性，一個BRAF 抑制劑。試驗排除有自身免疫疾病，以前易普利姆瑪-相關4級不良反應(除對內分泌病)或未能解決的3級易普利姆瑪-相關不良反應或開始事件12周內不能適當控制，患者有一種情況需要慢性用皮質激素慢性全身治療(>10 mg每天潑尼鬆當量)或其他免疫抑制藥物，a positive test對乙型或丙型肝炎測試陽性，和一個HIV病史患者。
在OPDIVO組和化療組研究人羣特徵是相似：66%男性，中位年齡59.5歲，98%白種人，基線ECOG體能狀態0(59%)或1(41%)，74%有M1c期疾病，73%有皮膚黑色素瘤，11%有粘膜黑色素瘤，73%接受對晚期或轉移疾病2種或更多以前治療，和18%有腦轉移。在OPDIVO組有更多患者在基線時升高的LDH (51%相比38%)。
在9%患者爲不良反應OPDIVO被終止。26%接受OPDIVO患者爲一種不良反應有藥物延遲。接受OPDIVO患者41%發生嚴重不良反應。接受OPDIVO患者42%發生3級和4不良反應。 接受OPDIVO患者報道最頻繁在2%至低於5%的3級和4不良反應是腹痛，低鈉血癥，穀草轉氨酶增加，和脂肪酶增加。
表2總結在試驗1至少10%的OPDIVO-治療患者發生的不良反應。最常見不良反應(至少20%患者報道)是皮炎。

在試驗1低於10%用OPDIVO治療患者中其他臨牀上重要不良反應是：
心臟病：室性心律不齊
眼疾病：虹膜睫狀體炎
一般疾病和注射部位情況：輸注相關反應
調查：澱粉酶增加，酯酶升高
神經系統疾病：眩暈，周圍和感覺神經病變
皮膚和皮下組織疾病：剝脫性皮炎，多形性紅斑，白癜風，銀屑病
 

OPDIVO與易普利姆瑪聯用
在試驗4，一項隨機化，雙盲試驗其中140利以前未治療過患者有不能切除或轉移黑色素瘤接受OPDIVO 1 mg/kg與易普利姆瑪聯用3 mg/kg每3周共4個療程，接着OPDIVO 3 mg/kg作爲一個單藥每2周(n=94)或單藥易普利姆瑪3 mg/kg每3周共4個療程接着安慰劑每2周(n=46)評價OPDIVO與易普利姆瑪聯用給藥的安全性[見臨牀研究(14.1)]。對OPDIVO暴露的中位時間是 2.2個月(範圍：1天至10個月)。接受OPDIVO與易普利姆瑪聯用患者中29%被暴露於OPDIVO 共至少6個月。
試驗4納入患者未曽接受全身抗癌治療對不能切除或轉移黑色素瘤和排除有眼黑色素瘤，自身免疫疾病，任何條件需要慢性全身治療用皮質激素(多於10 mg每天潑尼鬆當量)或其他免疫抑制藥物，對乙型或丙型肝炎陽性測試，或一個HIV病史患者。
研究人羣特徵爲：67%男性，中位年齡65歲，98%白種人，基線ECOG體能狀態0(82%)或1(17%)，46%有M1c期疾病；25%在基線時有升高的LDH，3%有一個腦轉移史，和23%有BRAF V600突變-陽性黑色素瘤。在OPDIVO加易普利姆瑪組有更多患者有皮膚黑色素瘤(84%相比62%)，而在易普利姆瑪組有肢端/黏膜黑色素瘤患者比例更大(8%相比21%)。
嚴重不良反應(62%相比39%)，不良反應導致永久終止(43%相比11%)或給藥延遲(47%相比22%)，和3或4級不良反應(69%相比43%)接受OPDIVO加易普利姆瑪患者與接受單藥易普利姆瑪患者比較所有都發生更頻。在OPDIVO加易普利姆瑪組，27%(25/94)患者沒有完成全部四個療程的OPDIVO與易普利姆瑪聯用。在56例患者(59%)在OPDIVO與易普利姆瑪聯用給藥期間第一次出現3或4級不良反應而OPDIVO作爲單藥，9例患者(10%)在給藥期間經歷第一次出現3或4級不良反應。
當與單藥易普利姆瑪比較導致OPDIVO終止最常見不良反應是結腸炎(16%相比2%)，腹瀉 不用皮質激素治療(4%相比4%)，ALT水平升高(4%相比0)，肺炎(3%相比0)，和AST增加(3%相比0)。OPDIVO與易普利姆瑪聯用最頻繁嚴重不良事件，當與單藥易普利姆瑪比較，是結腸炎(17%相比9%)，腹瀉(9%相比7%)，發熱(6%相比7%)，和肺炎(5%相比0)。在試驗4接受OPDIVO與易普利姆瑪聯用最常見不良反應(至少20%患者報道)是皮炎，瘙癢，頭痛，嘔吐，和結腸炎。表4 總結用OPDIVO與易普利姆瑪聯用治療患者發生至少10%選定的不良反應的發生率。

用OPDIVO與易普利姆瑪聯用治療患者低於10%其他臨牀上重要不良反應是：
神經系統疾病：周圍神經病
胃腸道疾病：口炎，結腸穿孔
 

轉移非-鱗狀非-小細胞肺癌
在試驗3中，一項隨機化，開放，多中心試驗在有轉移非-鱗狀NSCLC和用或一項以前基於雙鉑化療方案後進展患者評價OPDIVO的安全性[見臨牀研究(14.2)]。患者歷時60分鐘接受3 mg/kg的OPDIVO(n=287)靜脈給予每2周或多西他賽(n=268)靜脈給予在75 mg/m2每3周，在OPDIVO-治療患者治療的中位時間爲2.6個月(範圍：0至24.0+個月)和在多西他賽-治療患者爲2.3個月(範圍：0至15.9個月)。在該試驗，30%患者接受OPDIVO共較長於6個月和20%患者接受OPDIVO共較長於1年。
試驗3排除有活動性自身免疫疾病，醫療條件需要全身免疫抑制，或有症狀性間質性肺病患者。
所有隨機化患者中位年齡爲62歲(範圍：21至85)；OPDIVO組37%患者爲≥65歲和在多西他賽組47%患者爲≥65歲，55%爲男性，和92%爲白種人。12%患者有腦轉移和ECOG體能狀態爲0(31%)或1(69%)。
在13%患者OPDIVO被終止，和29%患者爲一種不良反應被延遲。接受OPDIVO患者47%發生嚴重不良反應。接受OPDIVO患者至少2%報道的最頻繁嚴重不良反應爲肺炎，肺栓塞，呼吸困難，胸腔積液，和呼吸衰竭。在OPDIVO臂，7例由於感染死亡包括一例卡氏肺囊蟲肺炎，4例是由於肺栓塞，和一例由於邊緣性腦炎死亡。
最常見不良反應(至少20%患者被報道)是疲乏，肌肉骨骼痛，咳嗽，食慾減退，和便祕。表6 總結至少10%的OPDIVO-治療患者較頻發生選定的不良反應。  

用OPDIVO治療患者中觀察到其他臨牀上重要不良反應和其發生在多西他賽-治療患者 發生相似的發生率和沒有列在第6節其他處包括：疲乏/虛弱(49% 1-4級，6% 3-4級)，肌肉骨骼痛(36%)，胸腔積液(5.6%)，肺栓塞(4.2%)，蕁麻疹(1.4%)，和風溼性多肌痛(0.3%)。 

6.2 免疫原性如同所有治療性蛋白，存在免疫原性潛能。
在532例每2周用OPDIVO 3 mg/kg治療患者和可評價對存在抗nivolumab抗體，67例患者(12.6%)用一種電化學發光(ECL)分析對治療-出現抗-nivolumab抗體測試陽性。在5例患者(0.9%)檢測到中和抗體。沒有用抗-nivolumab結合抗體發展改變的藥代動力學圖形或毒性圖形證據。
用OPDIVO與易普利姆瑪聯用治療105患者和評價對抗-nivolumab抗體的存在，23例患者(21.9%)用一種ECL分析對治療-出現抗-nivolumab抗體被測試陽性。在一例患者(1%)被檢測到對nivolumab的中和抗體。隨抗-nivolumab抗體的發展沒有改變的毒性圖形的證據。
抗體形成的檢測是高度依賴於分析的靈敏度和特異性。此外，在某個分析中觀察到抗體陽性發生率(包括中和抗體)可能受幾種因素影響包括分析方法學，樣品處置，採樣時間，同時藥物，和所患疾病。因爲這些理由，比較對OPDIVO抗體發生率與其他產品抗體的發生率可能是誤導。
7 藥物相互作用未曾用OPDIVO進行正式藥代動力學藥物-藥物相互作用研究。
8 特殊人羣中使用
8.1 妊娠風險總結
根據其作用機制[見臨牀藥理學(12.1)]和來自動物研究，當給予妊娠婦女OPDIVO可致胎兒危害[見臨牀藥理學(12.1)]。在動物生殖研究中，在器官形成期開始至分娩給予nivolumab至食蟹猴導致流產增加和早產嬰兒死亡[見數據]。已知人IgG4跨越胎盤屏障和nivolumab是一種免疫球蛋白G4(IgG4)；因此，nivolumab有潛力可從母親傳遞到發育中的胎兒。在妊娠第二和第三個三個月期間OPDIVO的效應可能更大。藥物相關聯風險沒有可供利用的人數據。忠告妊娠婦女對胎兒的潛在風險。
不知道對適應證人羣主要出生缺陷和流產背景風險；但是，在美國一般人羣臨牀上認可的妊娠主要出生缺陷的背景風險爲2-4%和流產爲15-20%。
數據
動物數據
PD-1/PD-L1通路的中央功能是通過維持母體對胎兒的免疫耐受性保存妊娠。在鼠類妊娠模型中PD-L1信號的阻斷曾顯示破壞對胎兒耐受性和增加胎兒丟失。在器官形成期開始至分娩接受每週2次，在nivolumab暴露水平較高於在臨牀劑量3 mg/kg的nivolumab(根據AUC)觀察到9和42倍間猴中評價nivolumab對圍產期(產前和產後)發育的影響。Nivolumab給予導致一個非-劑量-相關增加自發性流產和增加新生猴死亡。根據其作用機制，胎兒暴露於nivolumab可能增加發生免疫介導疾病風險或改變正常免疫反應和在PD-1敲除小鼠曾報道免疫介導疾病。在用nivolumab處理的食蟹猴的活存嬰猴(18/32與媒介物暴露嬰猴11/16比較)，在6個月產後期自始至終沒有明顯畸形和對神經行爲，免疫學或臨牀病理學參數影響。
8.2 哺乳風險總結
不知道OPDIVO是否存在人乳汁中。因爲許多藥物，包括抗體被排泄在人乳汁和因爲哺乳嬰兒來自OPDIVO嚴重不良反應的潛能，忠告婦女用OPDIVO治療期間終止哺乳。
8.3 生殖潛能女性和男性避孕
根據其作用機制，當給予妊娠婦女時OPDIVO可能致胎兒危害[見特殊人羣中使用(8.1)]。忠告有生殖潛能女性，用OPDIVO治療期間和OPDIVO末次劑量後共至少5個月使用有效避孕。
8.4 兒童使用尚未在兒童患者中確定OPDIVO的安全性和有效性。
8.5 老年人使用在試驗1中272例患者隨機化至OPDIVO，35%患者是65歲或以上和15%是75歲或以上。在試驗3中，292例患者隨機化至OPDIVO，37%患者是65歲或以上和7%是75歲或以上。在這些試驗中，老年患者和較年輕患者間未報道安全性或療效總體差別。在試驗4，OPDIVO與易普利姆瑪聯用，沒有包括充分數量年齡65歲和以上患者以確定他們的反應是否不同於較年輕患者。
8.6 腎受損根據一項羣體藥代動力學分析，在有腎受損患者無劑量調整建議[見臨牀藥理學(12.3)]。
8.7 肝受損根據一項羣體藥代動力學分析，對有輕度肝受損患者無劑量調整建議。尚未在有中度或嚴重肝受損患者中研究OPDIVO[見臨牀藥理學(12.3)]。
10 藥物過量沒有用OPDIVO藥物過量的資料。
11 一般描述Nivolumab是一個人單克隆抗體阻斷PD-1及其配體，PD-L1和PD-L2間相互作用。Nivolumab是一種IgG4 kappa免疫球蛋白有計算的分子質量146 kDa。
OPDIVO是一種無菌，無防腐劑，無熱原，清晰至乳白色，無色至至淺黃色的液體含光(少許)顆粒。OPDIVO注射液爲靜脈輸注以一次用小瓶中供應，每mL的OPDIVO溶液含nivolumab 10 mg，甘露醇(30 mg)，噴替酸(0.008 mg)，聚山梨醇80(0.2 mg)，氯化鈉(2.92 mg)，檸檬酸鈉二水合物(5.88 mg)，和 注射用水，USP。可能含鹽酸和/或氫氧化鈉調整pH至6。
12 臨牀藥理學
12.1 作用機制PD-1配體，PD-L1和PD-L2，與T細胞上發現的PD-1受體的結合，抑制T-細胞增殖和細胞因子產生。在有些腫瘤發生PD-1配體的上調和通過這個通路信號可能對腫瘤活性T-細胞免疫監視的抑制作用有貢獻。Nivolumab是一種人免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體結合至PD-1受體和阻斷它與PD-L1和PD-L2相互作用，釋放PD-1通路-介導的免疫反應的抑制作用，包括抗-腫瘤免疫反應。在同基因型小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性導致腫瘤生長減低。
Nivolumab(抗-PD-1)和易普利姆瑪(抗-CTLA-4)聯合介導抑制作用導致增強的T-細胞功能大於任一單獨抗體，和導致在轉移黑色素瘤中改進抗腫瘤反應，在鼠類協同腫瘤模型中，PD-1和CTLA-4的雙重阻斷導致抗腫瘤活性增加。
12.3 藥代動力學利用一種羣體PK方法對單藥OPDIVO和OPDIVO與易普利姆瑪聯用二者評價Nivolumab 藥代動力學(PK)。
OPDIVO作爲單藥：在患者中跨越劑量範圍0.1至20 mg/kg作爲一個單劑量或作爲多劑量OPDIVO每2或3周給予研究nivolumab的藥代動力學(PK)。幾何均數(變異係數%[CV%])清除率(CL)爲9.5 mL/h(49.7%)，在穩態時分佈容積幾何均數(Vss)是8.0 L(30.4%)，而幾何均數消除半衰期(t1/2)幾何均數爲26.7天(101%)。當在3 mg/kg每2周給予時，在12周時達到nivolumab的穩態濃度，而全身積蓄約3-倍。在跨越劑量範圍0.1至10 mg/kg給予每2周The暴露 對nivolumab的暴露與劑量正比例地增加。
OPDIVO與易普利姆瑪聯用：nivolumab的幾何均數(%CV) CL，Vss，和末端半衰期分別爲 10.0 mL/h(50.3%)，7.92 L(30.1%)，和24.8 days(94.3%)。當聯合給藥時，nivolumab的CL增加24%，而對易普利姆瑪清除率沒有影響。當聯合給藥時，在存在抗-nivolumab抗體時nivolumab的清除率增加42%。抗-易普利姆瑪抗體對易普利姆瑪清除率沒有影響。
特殊人羣：根據一項羣體PK分析，nivolumab的清除率隨體重增加支持基於體重劑量。羣體PK分析提示以下因子對nivolumab清除率沒有臨牀上重要影響：年齡(29至87歲)，性別，種族，基線LDH，PD-L1表達，腫瘤類型，腫瘤大小，腎受損，和輕度肝受損。
腎受損：通過在有輕度(eGFR 60至89 mL/min/1.73 m2; n=313)，中度(eGFR 30至59 mL/min/1.73 m2; n=140)，或嚴重(eGFR 15至29 mL/min/1.73 m2; n=3)腎受損患者中一項羣體PK分析評價腎受損對nivolumab的影響。發現有腎受損患者和有正常腎功能患者間nivolumab的清除率無臨牀上重要差別[見特殊人羣中使用(8.6)]。
肝受損：在有輕度肝受損(總膽紅素[TB]低於或等於正常上限[ULN]和AST大於ULN或TB低於ULN 1至1.5倍和任何AST; n=92)患者中一項羣體PK分析評價肝受損對nivolumab清除率的影響。發現在有輕度肝受損患者和有正常肝功能患者間nivolumab的清除率無臨牀上重要差別。未曾在有中度(TB大於 ULN 1.5至3倍和任何AST)患者或嚴重肝受損(TB大於ULN 3倍和任何AST)中研究Nivolumab[見特殊人羣中使用(8.7)]。
13 非臨牀毒理學
13.1 癌發生，突變發生，生育力受損未進行研究評估nivolumab對致癌性或遺傳毒性潛能。未用nivolumab進行生育力研究。在猴中1-個月和3-個月重複給藥毒理學研究，在雄性和雌性生殖器官無令人注目影響；但是，在這些研究大多數動物沒有性成熟。
13.2 動物毒理學和/或藥理學在動物模型中，PD-1信號的抑制作用增加有些感染嚴重程度和增強炎症反應。結核分枝桿菌感染的PD-1基因敲除小鼠與野生型對照比較表現出明顯減低活存，它與在這些動物中細菌增殖和炎症反應相關。PD-1敲除小鼠也曾顯示用淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒感染後活存減低.
14 臨牀研究
14.1 不能切除或轉移黑色素瘤OPDIVO作爲一個單藥試驗1是一項多中心，開放試驗隨機化(2:1)有不能切除或轉移黑色素瘤患者接受或靜脈給予OPDIVO在3 mg/kg每2周或研究者選擇的化療，或單藥達卡巴嗪1000 mg/m2每3周或卡鉑AUC 6每3周加紫杉醇175 mg/m2每3周聯用。患者被要求有用或易普利姆瑪和，如BRAF V600突變陽性，一個BRAF抑制劑治療後疾病進展。試驗排除患者有自身免疫疾病，醫療情況需要全身免疫抑制，眼黑色素瘤，活動性腦轉移，或易普利姆瑪-相關4級不良反應病史(除了對內分泌疾病)或易普利姆瑪相關3級不良反應沒有解決或開始事件12周內被不是當地控制。對第一年隨機化9周，然後每6周，其後每12周進行腫瘤評估。
在試驗1中，在一項單臂，無對比藥，計劃單中期分析第一個120例患者接受OPDIVO評價療效和患者的最小隨訪時間爲6個月。在這個人羣中主要療效結局測量由盲態獨立中央評審利用實體腫瘤中反應評價標準(RECIST 1.1)和反應時間驗證客觀反應率(ORR)。
在120例用OPDIVO治療患者中，中位年齡爲58歲(範圍：25-88)，65%患者是男性，98%是白種人，而ECOG PS爲0(58%)或1(42%)。疾病特徵爲M1c疾病(76%)，BRAF V600突變陽性(22%)，升高的LDH(56%)，腦轉移病史(18%)，和對轉移疾病2種或更多以前全身治療(68%)。
ORR爲32%(95%可信區間：23，41)，OPDIVO-治療患者中由4例完全緩解和34例部分緩解組成。有反應的38例患者中，33例患者(87%)已正在反應有時間範圍從2.6+至10+個月，其中包括13例患者站在反應6個月或更長。
在有和無BRAF V600突變陽性-黑色素瘤患者都有客觀反應。
OPDIVO與易普利姆瑪聯用
試驗4是一項多中心，雙盲試驗隨機化(2:1)患者有以前未治療，不能切除或轉移黑色素瘤治接受或OPDIVO與易普利姆瑪聯用或單藥易普利姆瑪。關鍵合格性標準是無對轉移疾病以前全身治療；在首次劑量以前輔助治療完成至少6周是被允許。患者有眼黑色素瘤，活動性腦轉移，自身免疫疾病，或醫療條件需要全身免疫抑制是不合格的。在聯用臂中患者接受OPDIVO 1 mg/kg和易普利姆瑪 3 mg/kg靜脈每3周共4劑，然後OPDIVO 3 mg/kg每2周直至疾病進展或不可接受毒性。在易普利姆瑪臂中患者接受易普利姆瑪3 mg/kg和OPDIVO-匹配安慰劑靜脈每3周共4劑接着安慰劑。在疾病進展時，在易普利姆瑪臂患者被提供OPDIVO 3 mg/kg每2周。隨機化被根據一個被FDA-批准的測試BRAF V600突變狀態分層。在隨機化後12周進行腫瘤評估然後對第一年每6周，和其後每12周。
在有BRAF V600野生型黑色素瘤患者主要療效結局測量是確證的ORR，由研究中按RECIST v1.1確定。另外的療效結局測量是研究中評估在BRAF V600野生型黑色素瘤患者中反應時間和無進展生存(PFS)。
在109例被隨機化有BRAF V600野生型黑色素瘤患者中，中位年齡是66歲(範圍：27至87歲)；65%患者是男性；97%爲白種人；ECOG性能評分爲0(84%)或1(15%)。46%患者有M1c疾病，20%在基線時有升高的LDH，和100%無BRAF V600突變的證據。在基線特徵中臂間臨牀上重要差別是腦轉移病史(在聯用臂中6%和在易普利姆瑪臂無)，肢端/黏膜黑色素瘤(分別10%和24%)，和皮膚黑色素瘤(分別82%和57%)。隨機化至OPDIVO與易普利姆瑪聯用患者中，59%接受4劑OPDIVO和易普利姆瑪跨越中位數9.1周(範圍：9.0周至26.3周)。
研究顯示對患者隨機化至OPDIVO與易普利姆瑪聯用與隨機化至單藥易普利姆瑪患者比較統計顯著增加確證的ORR(見表8)。

43例者隨機化至OPDIVO與易普利姆瑪聯用中9患者(21%)有反應持續時間範圍從3至7個月 曾反應後進展，死亡，或接受隨後治療。其餘34患者(79%)在最終分析時間有正在進行的反應；在14例患者正在反應的持續時間是至少 6個月但低於9個月和在20例患者正在反應的持續時間是至少9個月。14.2 轉移非-小細胞肺癌轉移鱗狀NSCLC的二線治療
試驗2是一項隨機化(1:1)，開放研究納入272例患者有轉移鱗狀NSCLC患者曽經歷一項以前基於雙鉑化療方案期間或後疾病進展。患者接受OPDIVO(n=135)靜脈給予在3 mg/kg每2周或多西他賽(n=137)靜脈給予在75 mg/m2每3周。這項研究包括患者不管他們的PD-L1狀態。該試驗排除有自身免疫疾病，症狀性間質性肺疾病，或未經治療的腦轉移患者。患者有治療過腦轉移爲合格如納入前神經學返回至基線至少2周，和或不用皮質激素，或用一個穩定或減低劑量<10 mg每天潑尼鬆當量。首次腫瘤評估是在隨機化後9周進行和其後繼續每6周。主要療效結局測量是總體生存(OS)。
在試驗2中，中位年齡爲63歲(範圍：39至85)有44%≥65歲和11%≥75歲。患者多數是白種人(93%)和男性(76%)。基線ECOG體能狀態是0(24%)或1(76%)。
該試驗對患者隨機化至OPDIVO當與多西他賽比較時顯示一個OS統計學顯著改進在預先指定的中期分析當觀察到199事件時(爲最終分析計劃事件數的86%)(表9和圖1)。 
 
 

圖1：總體生存 - 試驗2
轉移非-鱗狀NSCLC的二線治療
試驗3是一項582例有轉移非-鱗狀NSCLC曽經歷一個以前基於雙鉑化療方案期間或後疾病進展患者隨機化(1:1)，開放研究。允許有已知的敏化EGFR突變或ALK易位患者適當以前靶向治療。患者接受OPDIVO(n=292)靜脈給予在3 mg/kg每2周或多西他賽(n=290)靜脈給予在75 mg/m2每3周。隨機化是按以前維持治療(是相比否)和以前治療數(1相比2)分層。試驗排除有自身免疫疾病，醫療條件需要全身免疫抑制，症狀性間質性肺疾病，或未經治療的腦轉移的患者，患者有治療過腦轉移是合格的如果神經學穩定。在隨機化後9周進行第一次評估和其後每6周繼續。主要療效結局測量是總體生存(OS)。另外療效結局測量是研究者評估客觀反應率(ORR)和無進展生存(PFS)。此外，進行被PD-L1表達定義的亞組預先指定分析。
在試驗3，中位年齡爲62歲(範圍：21至85)有42%患者≥65歲和7%患者≥75歲。患者的多數是白種人(92%)和男性(55%)；被納入患者的多數在歐洲(46%)接着美國/加拿大(37%)和世界其他地方(17%)。基線ECOG體能狀態是0(31%)或1(69%)，79%是以前/當前吸菸者，3.6%有NSCLC有ALK重排，14%有NSCLC有EGFR突變，和12%有以前治療過的腦轉移。以前治療包括雙鉑方案(100%)和40%接受維持治療作爲胰腺方案的一部分。組織學亞型包括 腺癌(93%)，大細胞(2.4%)，和支氣管肺泡(0.9%)。
試驗3顯示在預先指定的準確分析當觀察到413事件(對最終分析被計劃事件數的93%)對隨機化至OPDIVO患者當與多西他賽比較總體生存OS一個統計上顯著改進(表10和圖2)。

圖2：總體生存 - 試驗3
試驗完成後檔案腫瘤標本被評價PD-L1表達。跨越研究人羣，22%(127/582)患者有非-可量化結果。其餘的455例患者，在回顧性測定亞組中利用PD-L1 IHC 28-8 pharmDx分析根據PD-L1測試患者的比例爲：46%(209/455) PD-L1陰性，被定義爲<1%腫瘤細胞表達PD-L1和54%(246/455)有PD-L1表達，被定義爲≥1%的腫瘤細胞表達PD-L1。在246例患者有腫瘤表達PD-L1之中，26%(65/246)有≥1%，但 <5% 腫瘤細胞有陽性染色，7%(16/246) 有≥5% <10% 腫瘤細胞有陽性染色，而67%(165/246)有大於或等於10%腫瘤細胞有陽性染色。圖3總結了按腫瘤細胞表達PD-L1百分率確定的亞組中生存預先指定分析的結果。圖4總結按腫瘤細胞表達PD-L1的百分率確定的亞組中無進展生存的預先指定分析的結果。

 
圖3：森林圖：根據PD-L1表達的總體生存OS - 試驗3
 

圖4：森林圖：試驗3根據PD-L1表達的無進展生存時間PFS。
16 如何供應/貯存和處置OPDIVO®(nivolumab)可得到如下：

冰箱2°C至°C(36°F至46°F)貯存OPDIVO。避光保護貯藏在原包裝直至使用。不要凍結或搖晃。
17 患者諮詢資料忠告患者閱讀FDA-批准的患者說明書(用藥指南)‘
告知患者可能需要皮質激素治療和OPDIVO中斷或終止的免疫-介導不良反應的風險，包括：
●肺炎：忠告患者對任何新咳嗽，胸痛，或氣短或惡化立即聯繫其衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.1)]。
● 結腸炎：忠告患者對腹瀉或嚴重腹痛立即聯繫其衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.2)].
● 肝炎：忠告患者對黃疸，嚴重噁心或嘔吐，右腹痛，昏睡，或易瘀傷或出血立即聯繫其衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.3)]。
●內分泌病：忠告患者對垂體炎，腎上腺皮質功能不全，甲狀腺功能減退，和甲狀腺功能亢進的體徵或症狀立即聯繫其衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.4)]。
● 腎炎和腎功能不全：忠告患者立即聯繫其衛生保健提供者隨腎炎體徵或症狀包括尿輸出量減低，尿血，踝腫脹，食慾減退，和腎功能不全任何其他症狀[見警告和注意事項(5.5)]。
●皮炎：忠告患者對皮炎立即聯繫其衛生保健提供者 [見警告和注意事項(5.6)]。
● 腦炎：忠告患者對腦炎神經學體徵或症狀立即聯繫其衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.7)]。
● 輸注反應：忠告患者輸注反應的潛在風險[見警告和注意事項(5.9)]。
● 生殖潛能女性：忠告生殖潛能女性對胎兒危害和一個已知或懷疑妊娠告知其衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.10)，特殊人羣中使用(8.1)]。忠告有生殖潛能女性在用OPDIVO治療期間和OPDIVO的末次劑量後共至少5個月使用有效避孕[見特殊人羣中使用(8.3)]。
● 哺乳：忠告婦女當用OPDIVO時不要哺乳餵養[見特殊人羣中使用(8.2)]。